【医学新观点】十二指肠空肠旁路套管抑制食欲改善肥胖及糖尿病原理浅析

‍‍‍‍‍

引言：

肥胖和2型糖尿病（T2DM）的病理生理学机制相当复杂。近年发现，肥胖及T2DM患者体内的肠道激素水平变化与肥胖及糖尿病的发生发展密切相关，肠道激素可导致一系列代谢障碍，可能是引起肥胖及T2DM发生发展的病因之一^[1]。以肠道激素为基础或与之相关的治疗方案成为近年来糖尿病研究领域的热点方向之一。十二指肠空肠旁路套管（DJBS）术作为一项新兴的内镜介入治疗糖尿病的技术，推测其也有类似调节机制。本文笔者将对DJBS术对患者食欲控制相关激素浓度的变化及其所引起代谢改善的可能机制加以综述，为肥胖及T2DM等代谢性疾病患者内镜介入治疗的临床应用提供理论依据。

正文：

肠道是人体最大的内分泌器官，目前常见的肠道激素有自胃分泌的胃促生长素和胃泌素，由胰腺分泌的胰岛素、胰升血糖素、胰多肽及胰淀素，从小肠分泌的胆囊收缩素（CCK）、促胰液素、葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）及胃动素，还有来自大肠分泌的酪酪肽（PYY）和胰升血糖素样肽-１（GLP-１）等，而上述多数肠道激素是对食欲调节有直接作用的生物活性物质，均与肥胖、糖尿病的糖脂代谢密切相关^[2]。

传统的治疗方式，如生活方式干预（控制饮食、适度运动）等对肥胖的治疗效果有限且容易出现体重反弹^[3,4]，而这种体重反弹的情况可以通过维持体重的体内平衡机制来理解。在试图通过控制饮食的过程中，身体面临着来自肠道、脂肪组织和胰腺的补偿性“饥饿”信号，这些信号就是各种促饥饿激素，包括胃饥饿素（Ghrelin）、胰岛素（Insulin）、胰岛素样肽5 （Insulin-like peptide 5）等，而这些信号的目的都是促进机体饥饿并以脂肪的形式储存能量。不过研究者们发现这种“饥饿”反馈信号机制可以被代谢手术所改变。

与促饥饿激素相反，肠道中还存在一系列增强饱腹感的激素，如CCK、PYY、GLP-1以及瘦素（Leptin）等，既往多项研究表明代谢手术可以改变肠道激素反应，影响患者体内增强饱腹感的激素水平，从而抑制食欲。代谢手术是目前减轻体重，改善肥胖相关并发症的最佳治疗方式之一，相较于传统治疗方式，能够达到更显著而持久的效果^[5]，特别是Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）。这种术式能增加患者餐后PYY和GLP-1水平，增强饱腹感^[6]，且术后患者肠道内的Leptin浓度和体重下降幅度也存在显著正相关^[7]。另外，研究中额外发现，如果在手术中绕过了大部分的空肠，能更好地改善患者的胰岛素抵抗，提示空肠可能参与了对胰岛素敏感性的调控。Gut发表的一项新研究对这一现象进行了深入研究^[8]，通过分析代谢手术患者的数据、构建实验猪模型和体外试验，证明空肠在人和动物的胰岛素敏感性调控中确实发挥了重要作用。这些发现为进一步揭示肠道在糖尿病中的调节机制提供了新的方向。

DJBS是一种近几年被开发用于治疗肥胖及T2DM的非手术治疗手段(图1)，是一家美国企业根据RYGB原理发明的一种内镜下可逆十二指肠空肠旁路技术。该技术由通过内窥镜进行输送和回收，一旦安装到十二指肠内，就会模仿RYGB的肠道旁路发挥作用，目前其已被证明能减轻体重并改善T2DM^[9,10]。那么，DJBS是否有着代谢手术类似的调节饱腹感激素水平、抑制食欲的作用机制呢？

图1 十二指肠空肠套管

一项来自荷兰名为“十二指肠空肠排斥对饱腹激素的影响”的研究回答了这个问题。研究人员对接受DJBS术患者在植入DJBS前后，进行了空腹的Leptin浓度以及血浆PYY、CCK和Ghrelin的测定，并且评估了膳食反应和饱腹感及食欲。结果显示，基线时，受试者的平均体重为116.0±5.8kg。植入后一周，受试者的体重下降了4.3±0.6kg（P<0.01），在第24周时下降12.7±1.3kg（P<0.01）。餐后PYY和胃泌素的浓度增加（基线、第1周、第24周PYY：2.6±0.2 vs.4.1±0.4 vs 4.1±0.7 nmol/L/min；胃泌素：7.8±1.8 vs 11.0±1.8 vs 10.6±1.8 ng/mL/min，所有P<0.05）。同时，CCK的浓度也减少了（基线、第1周、第24周：434±51 vs 229±52 vs 256±51pmol/L/min，P<0.01）。空腹Leptin的浓度也下降了（基线、第24周：98±17 vs 53±10 ng/mL，p<0.01） (图2)。并且，受试者也报告说，术后饱腹感有所增加，导致热量摄入较术前有所减少。研究人员的结论是，DJBS治疗可以使体重减轻，同时与食欲控制相关的激素的血浆浓度也发生了变化。改善的激素水平可能会减轻取出DJBS套管后的体重反弹，或有助于其他疗法保持体重减轻的效果^[11]。

图2 DJBS术后饱腹感激素的变化

目前，国内也有科研型企业自主研究出了同类型的内镜下置入器械“胃转流支架系统”（图3），与以往不同的是，“胃转流支架系统”在充分研究 DJBS 器械的基础上做了大量的工艺和材料的改进，并进行充分的临床试验，减少了介入术并发症的发生率，提升了操作的可靠性。

图 3 | “胃转流支架系统”资料

据悉，这项新技术已开启面向肥胖症、非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病的多中心临床试验，早期试验成果显示，受试者在置入“胃转流支架系统”3个月后，减重效果显著且胰岛素抵抗和代谢参数等指标同样得到显著下降^[12]，这与 海外DJBS 相关临床试验所呈现的研究结论一致。

综上所述，以肠道激素为靶点治疗肥胖和代谢性疾病似乎是较有前途的方法，未来，我们相信医学界必定还会有更多卓越的新技术出现，期待这样的新技术不仅能够实现体重、血糖控制的改善；还能够改变肥胖、糖尿病的发展过程，减缓其进展或实现其完全缓解，同时也期待这样的新技术能够早日通过科研阶段，正式应用于临床，造福广大患者。

参考文献：

[1] 杨文英. 肠道激素与肥胖和糖尿病[J]. 中国糖尿病杂志,2015(12):1142-1148. DOI:10.3969/j.issn.1006-6187.2015.12.023.

[2] Rehfeld JF. A centenary of gastrointestinal endocrinology. Horm Metab Res，2004,36:735-741.

[3] Sheng, Yuan,Zou, Da-Jin,Huang, Zhi-Ping,等.Modulation of the gut microbiome: a systematic review of the effect of bariatric surgery[J].European journal of endocrinology.2018,178(1).43-56.

[4] Liu, Ruixin,Hong, Jie,Xu, Xiaoqiang,等.Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention[J].Nature medicine.2017,23(7).859-868.DOI:10.1038/nm.4358.

[5] Takanishi, Kijuro,Shimizu, Hideharu,Tsujino, Motoyoshi,等.Early Effects of Sleeve Gastrectomy on Obesity-Related Cytokines and Bile Acid Metabolism in Morbidly Obese Japanese Patients[J].Obesity Surgery.2017,27(12).

[6] de Jonge C, Rensen SS, Verdam FJ, et al. Impact of Duodenal-Jejunal Exclusion on Satiety Hormones. Obes Surg. 2016;26(3):672-678. doi:10.1007/s11695-015-1889-y

[7] Korner J, Inabnet W, Febres G, et al. Prospective study of gut hormone and metabolic changes after adjustable gastric banding and Roux-en-Y gastric bypass. Int J Obes (Lond). 2009;33(7):786-795. doi:10.1038/ijo.2009.79

[8] Angelini G, Salinari S, Castagneto-Gissey L, et al. Small intestinal metabolism is central to whole-body insulin resistance. Gut. 2021;70(6):1098-1109. doi:10.1136/gutjnl-2020-322073

[9] van Rijn S, Betzel B, de Jonge C, et al. The Effect of 6 and 12 months Duodenal-Jejunal Bypass Liner Treatment on Obesity and Type 2 Diabetes: a Crossover Cohort Study. Obes Surg. 2018;28(5):1255-1262. doi:10.1007/s11695-017-2997-7

[10] Kaválková P, Mráz M, Trachta P, et al. Endocrine effects of duodenal-jejunal exclusion in obese patients with type 2 diabetes mellitus. J Endocrinol. 2016;231(1):11-22. doi:10.1530/JOE-16-0206

[11] de Jonge C, Rensen SS, Verdam FJ, et al. Impact of Duodenal-Jejunal Exclusion on Satiety Hormones. Obes Surg. 2016;26(3):672-678. doi:10.1007/s11695-015-1889-y

[12] Ren M, Zhou X, Yu M, et al. Prospective study of a new endoscopic duodenal-jejunal bypass sleeve in obese patients with nonalcoholic fatty liver disease (with video) [published online ahead of print, 2022 Jul 23]. Dig Endosc. 2022;10.1111/den.14409.

‍‍‍‍‍